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1941年
4月15日，發表《黨與抗日民主政權》一文，闡述中國共產黨關於建立抗日民主政權的基本理論和政策。
1942年
9月，任中共中央北方局太行分局書記。
1943年
1月26日，在中共中央太行分局高級幹部會議上對五年來對敵鬥爭作了系統總結，概括了軍事、政治、經濟、文化等方面對敵鬥爭的重要經驗，並提出今後對敵鬥爭的方針。強調一切政策、一切工作的出發點，都必須掌握中日矛盾的實質，發展抗日民族統一戰線。要以堅持敵後鬥爭去影響全國，爭取戰後團結建國。
7月2日，發表《太行區的經濟建設》一文。指出發展生產是打破敵人封鎖、建設根據地自給自足經濟的基礎，發展農業和手工業是生產的重心。
10月6日，中共中央北方局與太行分局合併，任北方局代理書記，主持晉冀魯豫地區黨政軍工作。
1945年
6月，在中國共產黨第七次全國代表大會上，當選爲中央委員。
8月，日本宣佈投降。此時，與劉伯承領導的抗日根據地已擴大爲太行、太嶽、冀魯豫、冀南等四個地區。中共中央決定成立晉冀魯豫中央局和晉冀魯豫軍區，任中央局書記和軍區政治委員。
9月至10月，爲反擊國民黨軍向解放區的進攻，同劉伯承指揮上黨戰役、邯鄲戰役。
1946年
6月，蔣介石大舉進攻中原解放區，發動全面內戰。
8月至翌年1月，與劉伯承先後組織指揮了隴海、定陶、鄄城、滑縣、鉅(野)金(臺)魚(鄉)等戰役。
1947年
5月，任中共中央中原局書記。
6月30日，同劉伯承率晉冀魯豫野戰軍主力，強渡黃河，發動魯西南戰役，揭開了人民解放軍全國性戰略進攻的序幕。
8月，同劉伯承率野戰軍主力，千里躍進大別山地區。在國民黨軍重兵圍攻中堅持了大別山鬥爭，把戰線推進到長江北岸，在中原地區站穩了腳。
1948年
5月9日，任中共中央中原局第一書記、中原軍區及中原野戰軍政治委員。
5月，與劉伯承發起宛東戰役。
7月，與劉伯承發起襄樊戰役。
9月至翌年1月，人民解放軍進行了遼瀋、淮海、平津三大戰役，摧毀了蔣介石賴以維持其反動統治的主要軍事力量。
11月16日，中共中央軍委決定由劉伯承、陳毅、鄧小平、粟裕、譚震林組成總前委，鄧小平任書記，指揮淮海戰役。淮海戰役共殲滅國民黨軍55萬人。
1949年
2月5日，中原野戰軍改編爲第二野戰軍，任政治委員。
3月，參加中共七屆二中全會，後任中共中央華東局第一書記。
3月31日，爲總前委起草《京滬杭戰役實施綱要》。
4月至5月，同劉伯承、陳毅等指揮渡江戰役，解放南京、上海及蘇、皖、浙、贛、閩等省廣大地區。
9月30日，在中國人民政治協商會議第一屆全體會議上，當選爲中央人民政府委員。
10月1日，出席中華人民共和國開國大典。
10月19日，在中央人民政府委員會第三次會議上，被任命爲中國人民革命軍事委員會委員。
10月至12月，同劉伯承等率部進軍西南，解放川、康、滇、黔等省。
11月23日，任中共中央西南局第一書記。
12月2日，任西南軍政委員會副主席。
1950年
2月22日，任西南軍區政治委員。
本年，領導西南地區的土地改革、剿匪、政權建設、恢復和發展生產。
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