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“南京”這個名稱，就是明太祖朱元璋定都應天府，改應天爲南京而得來的，至今已600多年。隨之而來的，是城市建設和經濟文化發展達到了古城歷史上空前的高峯。
1368年1月，朱元璋在應天登基稱帝，建立大明王朝，改元洪武。南京首次成爲全國大一統之京都。明初，從洪武到宣德年間，史稱“洪宣盛世”，其中絕大部分成就是洪武、建文、永樂三朝以南京爲中心號令全國而取得的。朱棣在南京坐了18年龍椅，功業不凡，令鄭和七下西洋，便是他遠交海外、宣揚國威的業績。1421年2月2日(永樂十九年元月初一)遷都北平，改北平爲北京。仍行兩京之制，南京保留中、左、右、前、後五軍都督府和吏、戶、禮、兵、刑、工六部等中央軍政機構。
明初南京城有70萬人，已是全國最大都市。南京由於技術人才薈萃，大量財富集中，迅速發展繁榮起來。不但是明王朝的經濟中心，也是全國文化、教育中心。洪武年間設在雞籠山下的國子監，就是一座“延袤十里，燈火相輝”的大學城。明代南京造船業一枝獨秀，鄭和七下西洋的寶船就是在此製造的。公元1385年(洪武十八年)在南京雞籠山建成國家天文臺，比英國格林威治天文臺還早285年。建築技術方面，歷經600年風雨仍巍然屹立的南京城垣和無樑殿，雄居全國之冠。公元1595年，意大利傳教士利瑪竇來到南京，就驚歎南京是世界上最美好、最偉大的城市。
公元1644年3月，明朝覆亡。5月，清世祖順治皇帝遷都北京，建立大清王朝；同月，明皇室福王朱由崧在南京故宮登基稱帝，建元弘光，史稱南明。
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