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“我們不能治好所有高血壓和糖尿病患者，也不能治癒所有乳腺癌患者。但是，我們可以控制高血壓和糖尿病對人體的危害，也同樣可以設法控制癌症。治癒癌症，與解決癌症問題，可以是兩件不同的事。” 多年以後，如果有人試圖編寫一本人類與乳腺癌鬥爭的編年史，他或許會同意，將一個新紀元的元年，設定爲2003年。 這一年的4月1日，《美國國家科學院院刊》(PNAS)上，刊登了一篇名爲《乳腺癌致瘤細胞的預篩》(Prospective Identification of Tumorigenic Breast Cancer Cells)的論文。 在一個“革命性突破”日益成爲實驗室新發現代名詞的時代，這篇文章的登場顯得十分低調。儘管與《科學》、《自然》同屬綜合性的同行評議學術期刊，PNAS在學術界的地位，總有些不上不下的尷尬。論文的5位作者，來自美國密歇根大學醫學院和霍華德休斯醫學研究所，當時並不能算這個領域中最有名的研究者。而第一作者和實驗的主要設計完成者穆罕默德·艾·哈吉(Muhammad Al-Hajj)，更不過是實驗室裏一個普通的博士研究生。文章題目的含混不清不說，就連開篇的第一句話，也透着陳詞濫調的迂腐:“乳腺癌是美國女性最常見的惡性腫瘤，每年有4萬多人因此死亡。” 然而，就是這樣一篇按照常理推斷很快便將埋沒於故紙堆中的論文，卻讓羅伯特·溫伯格(Robert Weinberg)做出一個決定:修改他編著的經典癌症學教科書——《癌症生物學》。 羅伯特·溫伯格是誰?名字後面，大可列出一串頭銜:第一個發現致癌基因(Ras)和抑癌基因(Rb)的科學家，第一個闡述調節基因在癌轉移中的作用的研究者，麻省理工學院懷特海德研究院的創立人之一，美國國家科學獎和沃爾夫醫學獎的得主……但是，MIT奈特科學新聞獎學金項目主任博伊斯·萊森博格(Boyce Rensberger)的一句玩笑或許最能貼切地說明情況:“在麻省理工學院，如果要評出最受歡迎的三個科學明星，第一是喬姆斯基，第二是伍迪·弗洛斯(Woodie Flowers，曾經主持過科學美國人“科學前沿”節目的機械工程學教授)，剩下的一個名額，就要看溫伯格和蘭德(Eric Lander，人類基因組項目負責人之一，溫伯格的同事)那天誰的狀態更好了。” 回憶起第一次讀到PNAS上這篇論文時的情景，身爲學術泰斗的溫伯格並不掩飾自己的失態:“它就像一顆正好落在我頭上的炸彈。短暫的暈眩後，突然豁然開朗。我認爲，它絕對是過去10年中關於癌症的最重要的一篇論文。”炸彈爆炸的結果，是2006年6月出版的新版《癌症生物學》。它與舊版的一個重要差異，便是引入了癌症幹細胞的概念，用以解釋癌的產生原因。 爲了理解這一變化的重大意義，我們有必要簡短回溯一下，科學界對人類爲什麼會生癌的認識歷程。 英文中，“腫瘤”(tumor)一詞，來自拉丁語，意思爲腫塊。而另一個經常在專業文獻中出現的專有名詞“瘤”(neoplasm)，則源自希臘語中的“新生物”。在漫長的年代中，人們對腫瘤的形成原因產生過各種各樣的猜測:病毒或細菌的感染，異體生物的侵入，道德敗壞的印記……在東漢劉熙的《釋名》中，我們還可以見到這樣的解釋:“瘤，瘤腫也，血液聚而生瘤腫也。” 直到19世紀，解剖學觀察和臨牀研究的進展才讓人們認識到，腫瘤並不是異體組織，而是由人體的正常細胞異常增殖而成。可是，好端端的細胞，爲什麼會突然失去控制，變成瘋狂的癌細胞呢？ 溫伯格是最早應用基因技術的突破、對癌症產生的分子機制做出解釋的科學家之一。他發現，在正常細胞的基因組中，存在一些特殊的DNA序列。當它們正常編碼時，產生的蛋白質是對於促進細胞生長增殖非常重要的生長因子、信號傳導蛋白和轉錄因子。當它們發生某些異常時，就會令細胞發生惡性轉化。這些DNA序列，被命名爲“原癌基因”(proto-oncogene)。Ras基因，是其中最重要的一個。 僅有原癌基因的存在，也不足以完成細胞的大規模癌變。溫伯格進而發現另外一些調控細胞生長與增殖的基因的存在。不過，與原癌基因的作用機理相反，當它們正常編碼時，可以限制細胞的生長，而當這些基因的兩個等位基因都發生突變或丟失時，它們的功能就會喪失。位於13q14染色體上調節細胞週期、與視網膜母細胞瘤密切相關的Rb基因，和調節細胞週期及轉錄的p53基因，便是兩個最著名的抑癌基因。 在原癌基因和抑癌基因的作用之外，端粒成爲他和另外一些科學家關注的另一個重心。在細胞染色體的末端，有一段名爲端粒(telomere)的DNA重複序列，隨着細胞的每一次複製，它的長度都會相應縮短。普通的體細胞在複製大約50次後，縮短的端粒就會令染色體相互融合，導致細胞死亡。只有極爲特殊的生殖細胞，因爲具有端粒酶活性，可以不斷恢復縮短的端粒，從而逃脫死亡的命運。但是，不知爲何，許多惡性腫瘤細胞也擁有這種獨特的端粒酶活性。藉助它的力量，那些未能得到修復的受損DNA，一次又一次地複製下去，遂成無法控制的癌變組織的永生。 所有這一切，聽上去，都像是一個原本善良的人因爲追求長生不老而誤入歧途的古老故事。然而，當你仔細傾聽這個故事，慢慢地，或許會產生疑惑。種種細節，描述的都是這個人在路上的故事，可是一個重要的問題卻沒有得到解答:他爲什麼走上這條路？ 傳統而經典的解釋，是癌症的基因突變說。病毒感染，紫外線照射，電離輻射，化學致癌物，這些環境因素啓動並加速了DNA的損傷。要降低癌症的風險，我們首先要禦敵於國門之外，然後，是關門打狗，除惡務盡。 可是，有沒有更好的解釋？ 在我們聆聽邁克爾·克拉克(Michael Clarke)率領的研究小組所講述的那個與衆不同的故事之前，或許應該先回答一下這個問題:如果把1萬個癌細胞放在培養皿中，裏面注入生理鹽水。24個小時之後，顯微鏡下觀察，發現幾乎所有的癌細胞都已經死亡。是不是可以因此得出結論，生理鹽水可以抗癌？ 下一次，當你看到某種藥物擁有抗癌功效的宣傳時，不妨想想這個問題。 答案當然是否定的。“因爲生長環境不對了。”腫瘤免疫學專家、解放軍307醫院血液內科副主任劉廣賢說。可是，早在50年代，科學家們就發現，即便是自體注射，必須一次性向腿部注射106以上數目的腫瘤細胞，它們纔會在新的部位開始生長。其後，在小鼠身上進行的白血病細胞移植試驗顯示，僅有1%到4%的移植癌細胞能夠在新的宿主體內重新生長。 對於這種情況，一直以來的主流解釋是，所有的腫瘤細胞都具有分化和生成新的腫瘤的能力，不過，單個細胞進入細胞週期增生分裂的概率卻相當之低。 然而，在2003年發表於PNAS的這篇文章中，卻提出了另外一種假設:也許，不同的腫瘤細胞所肩負的使命是不同的。也許，在腫瘤組織中，存在着極少一部分特殊的細胞，它們像組織幹細胞一樣，可以自我更新、能夠大量增殖，還具有分化成不同表現型腫瘤細胞的能力。也許，這些數量極少的星星之火，是癌細胞實現轉移擴散、經歷化療和放療後仍能倖存、並最終蔓延成燎原之勢的根本原因。 爲了證實這個假設，研究人員從8名乳腺癌患者的體內分離出一種細胞表面CD44蛋白質表達、CD24蛋白質不表達或表達水平相當低的腫瘤細胞，然後將它們種在基因改造後的小鼠身上。結果，只需要100到200個這種細胞，12周後，就足以在小鼠體內長成直徑超過1釐米的乳腺腫瘤。換成表面標記不同的其他腫瘤細胞，雖然種入的數目增加了上千倍甚至上萬倍，卻不見有新的腫瘤生成。 這一實驗，有力證實了乳腺癌幹細胞的存在，同時，它也讓許多從前令臨牀醫生困惑不解的問題找到了解答。比如，有證據顯示，當被診斷出患有乳腺癌時，約有30%的患者骨髓內存在微小轉移。然而，在5年之後，卻僅有50%左右的患者表現出骨轉移的臨牀證據。以往，科學家猜測，這或許是因爲腫瘤細胞的休眠，但是，新的癌症幹細胞模式卻給出了另一種解答:轉移到骨髓中的腫瘤細胞可能是具有分化增殖能力的癌症幹細胞，也可能是不具備這一能力的普通腫瘤細胞。只有前者會導致預後不良的骨轉移，而對後者，大可以置之不理，不必像以往的治療常規那樣，化療放療窮追猛打。 癌症幹細胞和非幹細胞的區分，也向傳統的抗癌藥物療效驗證體系提出了挑戰。一直以來，研究者和藥物開發者習慣以腫瘤的縮小作爲化合物是否有效的依據。然而，不斷有對照試驗表明，一些可以令腫瘤顯著縮小的藥物，卻並不能明顯延長癌症患者的生存期和生存質量。如果引入癌症幹細胞的理念，一切變得清晰明瞭:如果藥物不能有效地殺死癌症幹細胞，僅僅減少普通的腫瘤細胞是沒有用的。癌症幹細胞可以迅速增殖，導致腫瘤的復發。而且，不斷選擇的結果，還會令捲土重來的腫瘤細胞擁有強大的抗藥性，讓化療藥物失去效果。 “如果邁克爾·克拉克是對的，那麼，我們也許不需要消滅每一個癌變細胞才能治好癌症。殺死5%的腫瘤細胞也許就夠了。不過，問題是，怎麼找到那正確的5%。”2003年，美國密歇根大學醫學院的院刊在封面故事的起首這樣頗爲樂觀地寫道。 對乳腺癌幹細胞的進一步研究顯示，工作量還可以進一步減少:在乳腺癌腫瘤中，表達爲CD44陽性、CD24陰性或微弱陽性的細胞，僅佔0.4%到1%。 可是，我們真的能夠殺死這不到1%的癌症幹細胞嗎？溫伯格並沒有在他的著作中給出任何建議。而在劉廣賢看來，“這是非常非常困難的事”。 “從造血幹細胞的特性上，我們就可以知道了。幹細胞處於相對休止狀態，幾乎是天然耐藥。在進行造血幹細胞移植的過程中，我們要給予接近致死量的放射性照射，這種放射量可以將骨髓全部殺死，但是幹細胞依然可以完好無恙。”劉廣賢由此得出結論，“至少，目前的腫瘤殺滅手段，不足以對付如此聰明的癌症幹細胞。” 另一個巨大的問題，伴隨癌症幹細胞的理論而生。按照傳統的基因突變說，癌症是可以預防、也可以避免的。而根據癌症幹細胞學說，當我們從一粒受精卵分化成幾個胚胎細胞時，癌症幹細胞就已經與我們同在。它的表現型可以與正常的細胞一般無二，但是內在的基因型卻決定了，不知在什麼時候，它將開始悄悄地增殖分化:生成一個與自己一模一樣的幹細胞副本，不斷地自我更新，與此同時，分化爲普通腫瘤細胞，侵入身體組織…… 對於307醫院乳癌科主任江澤飛來說，這樣的真相，並不可怕。他已經不再是20年前，那個剛剛從第一軍醫大學畢業、把“手到病除”當成至高理想的小醫生。2004年，在昆明舉行的第7屆全國臨牀腫瘤學大會上，自姚開泰院士的口中，江澤飛第一次瞭解到克拉克的研究小組在乳腺癌幹細胞領域的突破。儘管他立刻意識到，這很可能將帶來乳腺癌治療甚至所有癌症治療方法和理念的一場徹底革命，但這場革命最核心的醫療價值觀轉換，早在幾年前，他還在美國希望城癌症研究中心(City of Hope Comprehensive Cancer Center)進修時，便已完成。承認在某些問題上的無能爲力，反而可以把更多的精力投入到可以收到成效的領域上去，比如，運用最新的基礎研究結果更準確地對乳腺癌的病程和預後進行判斷，溫和的、個體化、規範化乳腺癌治療標準的推行，放大“病人”二字中“人”的一面，強調與疾病的長期和諧共存，幫助更多的人獲取可以與國際接軌的治療……-
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