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淮南抗日根據地由原皖東抗日根據地演變而來，它位於安徽省東部和江蘇省西部，東起運河，西至淮南路、瓦埠湖，北抵淮河，南瀕長江，津浦路縱貫其間。以津浦路爲界，分路西、路東2個地區。
1937年12月13日，日軍攻陷南京後渡江北犯。28日，毛澤東致電周恩來和項英，“高敬亭率部可沿皖山山脈進至蚌埠、徐州、合肥三點之間作戰”。1938年3月8日，高敬亭任司令員的新四軍第四支隊，在地方黨組織的配合下東進抗日。5月12日，第九團一部在巢縣蔣家河口設伏殲敵，首戰告捷，揭開了新四軍抗日戰爭的序幕。
1939年5月中旬，新四軍江北指揮部成立，張雲逸兼指揮，徐海東、羅炳輝先後任副指揮。6月，江北指揮部對江北新四軍進行整編，將第四支隊擴編爲四、五支隊。經過2個多月的連續作戰和發動羣衆，第四支隊開闢路西抗日遊擊根據地，第五支隊開闢路東抗日遊擊根據地，江北遊擊縱隊在巢縣、無爲地區開闢了敵後遊擊根據地，並打開了皖南軍部與江北指揮部的聯繫通道。1939年12月初，劉少奇率中原局到達皖東敵後——定遠縣藕塘鎮附近的新四軍江北指揮部，直接領導華中抗日鬥爭。不久，成立了以張勁夫爲書記的中共皖東津浦路東省委和以劉順元爲書記的中共皖東路西省委。
1940年3月始，江北新四軍在江南新四軍的配合下，經過1個多月的奮戰，取得了定遠自衛反擊戰和半塔集保衛戰的重大勝利，粉碎國民黨“剿辦”皖東新四軍的計劃，並在路東、路西區建立各級抗日民主政權。9月，江北新四軍粉碎日、僞軍1萬餘人對路東根據地的七路“掃蕩”，斃傷日、僞軍600餘人，促進了皖東抗日民主根據地的鞏固和發展。
皖南事變後，1941年1月下旬，新四軍第四、五支隊和江北遊擊縱隊合編爲新四軍第二師，張雲逸兼師長，羅炳輝任副師長，鄭位三任政治委員，轄第四、五、六旅和路東、路西2個聯防司令部。1941年5月，華中局決定將皖東津浦路東和路西兩個省委改爲路東、路西兩個區黨委，由以鄭位三爲書記的皖東黨政軍委員會統一領導。淮南抗日根據地進入新的發展時期。
1943年1月，新四軍軍部和華中局機關從蘇北移至二師師部所在地淮南盱眙縣黃花塘，師部改駐來安縣大劉營。從此，黃花塘成爲華中敵後抗戰的指揮中心。淮南抗日根據地黨政軍的各項工作也直接受軍部和華中局指導。2月，華中局決定成立淮南蘇皖邊區黨委，譚震林任書記，轄路東、路西兩個地委；成立淮南蘇皖邊區行政公署，方毅任主任，轄路東、路西兩個專署；新四軍二師兼淮南軍區，羅炳輝任師長兼軍區司令員，譚震林兼政委，轄三、四、五旅和兩個軍分區。1943年，淮南根據地軍民主動對日出擊，奪回部分失地，成爲擴大解放區的先鋒。1944年11月，二師在路西粉碎日、僞軍7000餘人的大“掃蕩”。1945年春，又擊退日軍山本旅團對路東的進攻，並先後取得路西佔雞崗、黃疃廟反頑戰鬥的勝利；8月，向津浦、淮南兩路進擊，先後從日軍佔領區收復來安、定遠、盱眙、嘉山、六合、天長、儀徵等縣城，兵臨南京城下，成功地爭取了汪僞首都警衛三師鍾健魂部3000餘人起義。
抗戰時期，淮南軍民共殲滅日、僞軍2.5萬餘人。新四軍二師也從最初東進時的一個3100多人的遊擊支隊，發展爲5萬多人的正規部隊。到1945年9月，淮南根據地共建立2個專員公署、17個縣級抗日民主政權。人口約300萬，面積約2.1萬平方公里。
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