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抗日戰爭全面爆發後，1937年11月，八路軍駐南京辦事處派李世農到皖中無爲地區組建了中共皖中工作委員會，恢復和重建各地黨組織，組織羣衆參加抗日團體，團結了一批愛國進步人士投入抗日民族解放鬥爭，推動了皖中地區的抗日救亡運動蓬勃開展。
1938年，日軍逐步向華中腹地深入推進，皖中地區成爲抗日前線。2月，紅軍第二十八軍和桐柏山區紅軍游擊隊改編爲新四軍第四支隊，隨後奉命東進，迅速在桐城、舒城、廬江、無爲、巢縣等地區展開。5月12日，第四支隊一部在巢湖東南蔣家河口伏擊日軍，取得江北新四軍的首戰勝利。第四支隊還在安(慶)合(肥)公路兩側頻頻出擊，先後在鐵鋪嶺、棋盤嶺、範家崗等多次伏擊敵人，擊毀日軍車百餘輛，殲敵數百名。
爲了加強對江北新四軍部隊的指導，新四軍參謀長張雲逸於1938年11月率軍部特務營由皖南到達皖中無爲地區，將廬江、無爲地區黨組織領導的游擊隊統一整編爲新四軍江北遊擊縱隊，擔負皖中抗戰的任務。1939年5月，新四軍軍長葉挺由皖南北上，在皖中廬江縣東湯池宣佈成立新四軍江北指揮部，張雲逸、徐海東分任正副指揮。
1940年3月，國民黨桂系軍隊及地方部隊在皖中地區不斷製造摩擦事件，嚴重破壞了皖中地區團結抗戰的大好局面。除一部分武裝堅持在含山、和縣、全椒及巢縣等地活動外，舒無地委及黨政機構隨同部隊撤至皖東地區。7月17日，日軍再次佔領無爲縣城，國民黨軍隊不戰而逃。9月，江北遊擊縱隊(隨後改番號爲無爲抗日遊擊縱隊)返回巢無地區，恢復皖中地區的抗日形勢，並相繼建立了區、鄉民主政府，皖中地區初步發展成爲抗日根據地的雛形。
1941年1月，皖南事變發生，中共中央軍委發佈“重建新四軍軍部”的命令，皖中各部隊奉命組成新四軍第七師(5月1日正式成立)，張鼎丞任師長(未到職)，曾希聖任政委，併成立了以曾希聖爲書記的第七師軍政委員會，形成了全地區集中統一的堅強領導核心。曾希聖等率黨政軍機關遷入巢南山區，領導抗日根據地的創建工作。經過幾個月的艱苦鬥爭，粉碎了日僞軍對無爲東鄉的“掃蕩”。
到1942年春，第七師相繼開闢銅陵、繁昌地區，含山、和縣地區，桐城、懷寧、潛山地區，望江、太湖、宿松等地區，創建了皖中、皖南遊擊根據地，打通了與第六師、第二師的戰略聯繫。1942年4月27日，爲統一領導皖中地區的鬥爭，中共皖鄂贛邊區委員會在無爲恍城成立，何偉、曾希聖先後任書記。隨後，召開了皖中參議會，選舉了知名愛國人士金稚石爲議長(後李步新兼議長)；成立皖中行政公署，呂惠生爲行署主任。皖江地區開始有了統一的行政機構。
1943年是皖江抗日根據地最艱苦的一年。日、僞頻繁地向皖江各地“清鄉”“掃蕩”，國民黨軍隊也不斷向皖江地區發起進攻。僅1943年一年，第七師部隊與日僞軍作戰就達189次。根據地軍民經受了嚴酷鬥爭的考驗，克服重重困難，取得了反掃蕩和反頑鬥爭的重大勝利，同時各項建設日益完善，根據地進一步鞏固、不斷髮展。
卓有成效的財政經濟工作是皖江抗日根據地建設的一個重要特色。1943年6月，成立大江銀行，併發行了大江幣，控制了皖江地區的金融市場。根據地還制定了合理的稅收政策，加強商業稅、農業稅和貨物過境稅的徵收，使經濟收入不斷增加。此外，根據地重視發展農業生產，興修水利事業。在行署主任呂惠生領導下，皖江抗日根據地內最大的水利工程━━無爲黃絲灘大堤於1943年12月1日動工修建，次年5月3日竣工，徹底根除了嚴重威脅皖中地區人民生命財產安全的水患，對保障皖江地區的農業豐收起了重要作用。皖江根據地經濟呈現出一片繁榮景象，不僅保證了第七師和皖江根據地各級黨政機關的需要，而且還上繳新四軍軍部，支援兄弟地區。
1945年3月，皖中區黨委改稱皖江區黨委，皖中行署改稱皖江行署，自此，皖中抗日根據地即稱皖江抗日根據地。8月15日，日本宣佈無條件投降。第七師展開大反攻，解放了無爲、巢縣、蕪湖等地日僞軍據點。到抗日戰爭勝利時，皖江抗日根據地面積3萬餘平方公里，人口約300萬。
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