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趙立平減肥前
隨著人們物質生活水平的提高,肥胖已成為危害人類健康的嚴峻問題。肥胖除了影響身體美觀、帶來自信問題外,還會對人的健康造成嚴重威脅,肥胖使糖尿病、高血壓、動脈硬化的危險度大大增加,由此引發的代謝綜合征成為繼吸煙之後的第二大死因。世界衛生組織(WHO)明確指出肥胖是全球成年人面臨的最大慢性疾病,視肥胖為世界四大醫學社會問題之一。WHO最新數據顯示:全球自2008年起十分之一以上的成人超重,共有約15億人口,其中超過2億男性和近3億女性為肥胖;截至2010年,近4300萬5歲以下兒童超重。中國的肥胖情況同樣不容忽視。據來自中國家庭營養健康調查的數據顯示,1993年至2009年間,男性肥胖比例從2.9%增至11.4%,女性從5.0%增加至10.1%,普通肥胖和腹型肥胖增長速率遠遠高於其他類型肥胖。如何遏制和治療肥胖及相關代謝性疾病,成為極力要解決的公共健康問題。
大量研究證實,遺傳是肥胖發生和發展的重要因素。父母雙親中一方為肥胖者,其子女肥胖為50%,雙親中雙方為肥胖者,其子女肥胖為80%。除了熟知的ob基因、瘦素受體基因、fto基因等,體內的一些蛋白酪氨酸磷酸?、DNA表觀修飾等也與肥胖相關。不同的生活模式也與肥胖發生密切相關,睡眠時間不同可能是影響肥胖的重要因素之一。一天的不同時間人體有不同的代謝模式,白天時機體更傾向於能量儲存,夜晚則相反。有研究發現3至5歲兒童每增加1小時睡眠,體重指數平均下降0.48Kg/m2,在7歲時發生超重可能性降低61%。睡眠時間不足的兒童更易發生超重,即使在成功減重後依然如此。
藥物易傷肝
微生物有望突破
雖然肥胖與基因密切相關,但基因治療在目前技術手段下是無法實現的。肥胖的基本治療方案包括胃腸外科手術治療、運動減肥、藥物治療、飲食治療等,其中現今手術治療的研究多為小范圍人群內調查,並且多數患者選用的改道術會對生理結構產生長遠影響,不推薦青少年和兒童選用。與其他治療方法比較,藥物治療肥胖似乎是一種最方便、最普及的輔助手段,但現在對於藥物治療肥胖的標准尚未達到全球共識。許多藥物缺乏長期觀察,安全性不夠,不良反應可能會有口乾、惡心嘔吐,嚴重的甚至會造成認知障礙。2010年西布曲明因其嚴重的心血管不良反應而退市,奧利司他也因其引起嚴重的肝損害而被食品藥品監管部門通報。通過藥物治療肥胖很難實現,而大多數肥胖患者也難以長期堅持嚴格的膳食治療。因此,人們迫切需要現有減肥法之外的新選擇。越來越多的科學家把目光投向了與人體能量代謝密切相關的腸道菌群。
與人類共生的微生物數量龐大,主要分布在皮膚、口腔和胃腸道中,據推測人體腸道內駐紮著約500至1000不同種類的微生物,總重量能達到1至2公斤,其細胞總數幾乎是人體自身細胞的10倍,其基因總和更是人類基因量的100倍。數量如此眾多的菌群存在於人體腸道內,對人體的生理代謝起著極為重要的作用,已經成為人體密不可分的一個內部環境因素,被稱為是人體內的一個『新系統』或『新器官』。目前已發現腸道菌群在人體內發揮著多種功效,如通過發酵食物產生短鏈脂肪酸和維生素來營養腸道上皮細胞,調節機體免疫系統和胃腸道運動,參與藥物代謝等。
減肥經歷促成研究
更令人興奮的是,除上述作用外,研究還發現腸道菌群可以調節動物的脂肪存儲。前幾年,美國華盛頓大學的戈登教授領導的實驗室,首次報道腸道菌群可以調節小鼠的脂肪代謝,降低消耗脂肪的基因的活動,昇高合成脂肪的基因的活性,令動物過度合成和積累脂肪。他們還發現,腸道菌群是動物肥胖發生的必需條件,因為無菌動物即使吃高脂飼料,也不會肥胖的。2007年,在法國醫學院做博士後的卡尼和他的同事發現,高脂飼料喂成的肥胖小鼠的血液內一種腸道細菌產生的內毒素濃度比正常小鼠高2至3倍,而且全身有低度的炎癥。他們把提純的內毒素以同樣的低劑量直接皮下注射給吃普通飼料、本來不會胖的小鼠,結果這些小鼠出現全身性的低度炎癥、變得肥胖,而且有了胰島素抵抗,表明腸道細菌產生的內毒素如果進入血液可以引起小鼠肥胖和胰島素抵抗。
但是,在腸道裡生活的上千種細菌中,到底哪些種類真正與調控動物的脂肪代謝的基因表達、產生內毒素引起肥胖和炎癥有關系?國際上一直沒有能『驗明正身』,轉機出現在趙立平身上。現任上海交通大學生命學院副院長的趙立平出生在山西一個農業小鎮,父親是高中老師,母親在紡織廠工作,跟在『文化大革命』之前出生的大多數中國人一樣,他跟他的兩個弟弟只接受過簡單的教育。幸運的是之後他有機會進入南京農業大學學習,並以優異成績獲得了分子植物病理學的博士學位。
上世紀90年代,趙立平主要探究用菌株來控制豬身上的感染,但因無法獲得研究資金而舉步維艱。那時候,他家人的健康狀況也都不樂觀,本來就偏胖的父親膽固醇水平激增而遭遇了兩次中風,兩個弟弟也都成了大胖子。趙立平思索了許多方法來試圖減肥,但是,常規低熱量飲食結合劇烈運動的減肥方法,在他看來完全說不通。『從營養上講,你的身體是在壓力狀態下的,』趙立平說,『也許這樣你是能減肥,但同時也減掉了你的健康。』之後,趙立平看到了戈登和卡尼的論文,興奮得當天晚上幾乎沒有睡好覺。結合他所讀到的有關冠心病人等人體血液裡發現細菌內毒素昇高和有炎癥的各種論文,一幅圖像開始清晰地呈現在他的腦海裡:腸道裡有些可以產生內毒素的細菌可能就是肥胖癥的致病因素。趙立平確立了自己之後的工作重點:把這種細菌找出來,證明它們可以引起肥胖。
細菌是原因不是結果
趙立平首先遇到的難題是,用什麼辦法纔能看到腸道細菌裡面的不同種類對人體的健康影響不一樣呢?在一次偶然的報告會上,英國帝國理工的尼克爾森教授的演講讓趙立平茅塞頓開:尿液代謝物可以反映每個人的代謝特征,而這些代謝物有不少是腸道細菌產生的!趙立平和同事們很快討論出了實驗方案:用一個四世同堂的七口之家作為樣本,每隔一個月采集一次糞便和尿液樣品,通過分析尿液中的代謝物和腸道中的菌群組成來看腸道菌群在不同個體之間和同一個個體的不同時間的種類組成的變化與尿液中的各種代謝物的濃度的變化之間有無相關性。在這個試驗裡,他們一共找到10種腸道細菌,每一種至少與一種尿液的代謝物有關聯,多數是正相關,也就是說,腸道裡一種細菌數量增加,尿液裡至少一種代謝物的濃度也會增加。有一種細菌甚至與8種代謝物有關聯,說明它可以廣泛影響人體代謝,這種菌正好是能夠產生丁酸鹽的有益菌。
然而問題又出現了,這個成功嘗試僅僅是一個小樣本的試驗,所用的方法是不能解決一次定量測定幾千種細菌的,想用這種方法把與肥胖有關的細菌找出來幾乎是天方夜譚。機會總是眷顧有心人。在一次參加完國際會議後,趙立平順道去瑞典拜訪了做菌群的專家詹森教授,在詹森教授那裡他了解到可以給每個樣本的擴增產物加上一段類似於商品上的條形碼,這樣,就可以把幾百個樣品混在一起做高通量測序,然後把產生的數十萬條DNA序列按照條形碼的不同對應到樣品裡微生物種類上,最後,就可以一次拿到幾百個樣品的序列,每個樣品可以測定上千條,足以用序列的多樣性組成來反映樣品裡的微生物的種類組成。技術問題解決後,研究取得了突破進展。實驗中,他們一共得到了516種細菌在不同小鼠中分布的數據,然後通過各種統計方法分析,一共找到61種細菌,它們在飼料、基因或者健康狀況發生變化時會相應地改變自己在腸道裡的數量多少。尤其讓人興奮的是,他們發現丹毒菌科細菌的數量在小鼠高脂膳食後會在其腸道內顯著增加。這一研究的重要意義在於這是第一次證明人體腸道裡有些條件致病菌的確有引起肥胖的能力,它們在肥胖癥患者腸道裡過度生長是肥胖的原因,而不是結果。趙立平把目光聚焦到了一些具體的細菌類型上,為下一步的深入研究,確認它們的功能,指明了方向。
王傳超