腎癌的發病原因目前還不十分清楚。研究認為，通過腎髒排泄的化學致癌物質可誘發腎癌。吸煙、激素、放射線、病毒感染、長期服用非那西丁類解熱鎮痛藥物、長期接觸含鉛物質以及某些慢性腎髒疾病，都可能與腎癌的發生有關。另外，有些職業(如石油、皮革、石棉等)，其產業工人患腎癌幾率較高。

　　(一)吸煙：

　　大量的前瞻性觀察發現吸煙與腎癌發病正相關。有研究顯示，吸煙者患腎癌幾率是不吸煙者的近兩倍，而且吸煙時間越久、吸煙量越大，幾率越高。(研究認為，這可能與煙草中的多種毒性物質對機體的慢性刺激有關)。

　　(二)肥胖和高血壓：

　　研究表明,高體重指數(BMI)和高血壓是與男性腎癌危險性昇高相關的兩個獨立因素。可能與長期高血壓導致腎髒損傷，並使腎髒對致癌物質敏感性增加；而肥胖患者的生長因子水平較高，可能是腎癌危險性昇高的原因之一。

　　(三)職業：

　　有報道顯示，金屬鋪、報業印刷、焦炭、乾洗業和石油化工產品工作者腎癌發病和死亡危險性均增加。

　　(四)放射：

　　有統計，使用過一種弱的α顆粒輻射源導致的124例腫瘤中有26例局限在腎髒，但是未見有放射工作者和原子彈爆炸受害者的放射暴露與腎癌的相關報道。

　　(五)遺傳：

　　已明確的遺傳性腎癌包括：①VHL(視網膜和中樞神經血管母細胞瘤病)綜合征；②遺傳性乳頭狀腎癌；③遺傳性平滑肌瘤病腎癌；④BHD綜合征(一種顯性遺傳綜合征)。遺傳性腎癌一般具有以下特點：①患病年齡以中、青年居多，有家族史；②腎腫瘤常為雙側、多發，同時影像學上具有腎癌的影像學特點；③有上述綜合征的其他表現，如VHL綜合征可合並中樞神經系統及視網膜成血管母細胞瘤、胰腺囊腫或腫瘤、腎上腺嗜鉻細胞瘤、附睾乳頭狀囊腺瘤、腎囊腫等改變；④檢測證實相應的染色體和基因異常。

　　(六)食品和藥物：

　　調查發現高攝入乳制品、動物蛋白、脂肪，以及低攝入水果和蔬菜是腎癌的危險因素。咖啡可能增加腎癌的危險性。在動物實驗中，女性激素(雌激素)而致腎癌已得到證明，但在人體尚無直接的證據。濫用解熱鎮痛藥尤其是含非那西丁的藥物可增加腎癌的危險性。利尿劑也可能是促進腎癌發生的因素。紅藤草又名『千根』，通過動物實驗已得出可能誘發腎癌的結論。

　　(七)其他疾病：

　　在進行長期維持性血液透析的患者中，萎縮的腎髒內發生囊性變(獲得性囊性病)進而又發現腎癌的病例有增多的現象。因此透析超過3 年者，應每年進行B超檢查腎髒。糖尿病患者更容易發生腎癌，腎癌患者中14%患有糖尿病，是正常人群患糖尿病的5倍。